Wetenschappelijk verhaal

Bètablokkers: welke zijn toepasbaar bij migraine en tremoren?
Door A.M.J.A. Duchateau, ziekenhuisapotheker en J.P. ter Bruggen, neuroloog
Jeroen Bosch Ziekenhuis. 's-Hertogenbosch

Voor patiënten en ook voor neurologen is het vaak onoverzichtelijk welke bètablokkers kunnen worden ingezet bij migraine en of bij tremor. Als patiënten worden verwezen met migraine en vanwege een andere indicatie al een bètablokker gebruiken, kan men de vraag stellen of deze bètablokker ook effectief voor migraine zou kunnen zijn. Heeft de betreffende patiënt ook last van tremoren, welke bètablokker is dan eerste keus? Is de gegeven dosis wel afdoende? Of is tremor juist een bijwerking? Vragen als deze waren voor ons aanleiding tot het schrijven van dit korte review.
De groep van bètablokkers behoort tot de sympathicolytica die een blokkade van de bètareceptoren in het sympathisch zenuwstelsel veroorzaken. De bètareceptoren zijn nog te verdelen in bèta1 en bèta2 receptoren. Of er ook bèta3 receptoren bestaan is een onderwerp van discussie. Als de bètablokkers alleen de bèta1-receptoren blokkeren worden ze selectieve bètablokkers genoemd.
Als ze zowel de bèta1- als de bèta2 receptoren blokkeren zijn ze niet-selectief. Selectiviteit is een relatief begrip. In hoge of zeer hoge doseringen gaat ook bij selectieve bètablokkers de selectiviteit verloren.
Sommige bètablokkers hebben ook een effect op de alfa-receptoren en blokkeren dan alfa-receptoren in perifere vaten, waardoor soms de vasoconstrictie die verantwoordelijk is voor Raynaud-achtige symptomen, wordt voorkomen. Grofweg kan men selectieve, zeer selectieve, selectief en hydrofiel en niet selectieve bètablokkers onderscheiden. Tot de eerste groep behoort onder meer metoprolol, tot de tweede bisoprolol, terwijl atenolol als hydrofiel en selectief geldt. Propranolol geldt als een niet-selectieve bètablokker. Niet selectief maar alfablokkerend is carvedilol en labetolol. Sotalol neemt een aparte plaats in en heeft als enige bètablokker naast bètablokkerende activiteit ook een klasse 3 effect volgens de classificatie van Vaughan Williams. Het heeft als belangrijkste indicatie hartritmestoornissen
Naast selectiviteit kennen we intrinsieke sympathicomimetische activiteit (ISA) als kenmerk of verschil in bètablokkers. ISA wil zeggen dat bij algehele blokkade van de bètareceptoren een effect optreedt dat zwak adrenergisch is. Hoe sterker dat effect, hoe meer ISA. In normale gevallen van behandeling van hypertensie heeft ISA geen betekenis.
Ook is er verschil in bètablokkers in lipofiliteit. Hoe lipofieler hoe beter de passage is door membranen en hoe meer de bètablokkers terechtkomen in de hersenen. Het verdelingsvolume van lipofiele bètablokkers is groter dan van hydrofiele bètablokkers. Sommige bijwerkingen zijn geassocieerd met lipofiliteit, zoals slaapstoornissen, nachtmerries en hallucinaties. In grote meta-analyses kon dit niet echt hard gemaakt worden.. Voor een volledig overzicht van bijwerkingen profiel en contra-indicaties verwijzingen we U naar het Farmacotherapeutisch Kompas.

Migraine
Voor de profylaxe van migraine zijn bètablokkers gewenst zonder ISA, die liefst ook lipofiel zijn. Uit de tabel blijkt dat er een paar zijn van de dertien preparaten die in orale vorm beschikbaar zijn in Nederland. Propranolol en metoprolol zijn in Nederland geregistreerd voor deze indicatie. In de Verenigde Staten is ook timolol voor deze indicatie door de FDA geregistreerd, maar timolol is in Nederland niet meer oraal verkrijgbaar. Ondanks dat atenolol niet lipofiel is wordt het voor de profylaxe van migraine wel gebruikt.
Het werkingsmechanisme van bètablokkers voor de profylaxe van migraine is niet bekend, maar het is aannemelijk dat de werking berust op de verhindering van arteriële dilatatie.
De effectiviteit van propranolol en metoprolol is groot. Aanvallen kunnen bij 60 - 80 % van de patiënten verminderd worden.  De gebruikelijke dosering van propranolol bedraagt 1-2 maal daags 80 mg in retard vorm, met als maximum dosis 160 mg/dag Voor metoprolol is de dosering 100 - 200 mg/dag, ook in retardvorm. Atenolol wordt in doseringen van 50 - 100 per dag gebruikt. Voor kinderen tot 12 jaar geldt de halve dosering van die voor volwassenen.
Samengevat zijn volgens de literatuur atenolol (Tenormin), bisoprolol (Emcor),  metoprolol (Selokeen, Lopresor) en propranolol  toepasbaar bij migraine.
In de richtlijn hoofdpijn van de NVN is,  voor migraine,  propranolol in adequate dosis  eerste keus, ook bij kinderen. Voor overige therapie-opties m.b.t. migraine profylaxe verwijzen we U naar de recente overzichtsartikelen. Vanzelfsprekend is dat voor andere vormen van hoofdpijn dan migraine zijn bètablokkers niet evidence based effectief zijn.Indien bij clusterhoofdpijn profylaxe gewenst is, dan is verapamil aangewezen. Indien spanningshoofdpijn voorkomen moet worden, dan zijn als alternatief relatief lage doseringen van amitriptyline effectief.

Tremor
Bètablokkers zijn met name effectief bij de behandeling van essentiële tremor, terwijl in case reports soms ook een (indirect) effect geclaimd wordt op de rusttremor. Voor bètablokkers geldt dan dat ze geen ISA moeten hebben. Bètablokkers met ISA kunnen zelfs tremor als bijwerking hebben.
Voor propranolol worden bij essentiële tremor doseringen aanbevolen van 60 - 320 mg per dag. Gebruikelijk is 80 - 160 mg per dag in een retardvorm.
Tijden de AAN in San Diego 2006 werd een “guideline” gepresenteerd over welke bètablokkers effectief zijn bij essentiële tremor (en soms ook bij een rusttremor). Propranolol is zeker effectief (bewijsniveau A), terwijl  atenolol, sotalol  waarschijnlijk effectief  zijn (bewijsniveau B), voor nadolol (niet in Nederland op markt) geldt dat het mogelijk effectief kan zijn (bewijsniveau C).

Samenvatting
Vooral bètablokkers zonder ISA en liefst lipofiel zijn in de neurologie toepasbaar. Slechts een klein aantal zijn onderzocht, waarvan een kleine selectie is geregistreerd.
Mits er geen contra-indicaties zijn voor bètablokkers kunnen dergelijke middelen voor migraine profylaxe en tremor worden aangewend.
Voor migraine zijn atenolol (niet lipofiel), bisoprolol, metoprolol en vooral propranolol geschikt. Voor tremor is het toepasbaar: propranolol, atenolol (niet lipofiel), en sotalol (uitzondering).
Andere bètablokkers met bovengenoemde karakteristieken van welke men op theoretische gronden effectiviteit zou mogen verwachten zijn: met name carvedilol, naast betaxolol en nebivolol.
Natuurlijk moet gelet worden op een adequate dosis, co-morbiditeit, interacties met andere vasoactieve middelen en bijwerkingen. Let wel, bij zeer hoge dosis gaat het effect van selectiviteit verloren, met alle consequenties van dien.

Met dank aan dr E.S. Louwerse en E. Couturier voor het reviewen van het manuscript.

Tabel 1.

referenties o.a.
1. Cleophas T.J, Experimental evidences of selective antagonist action of Nebivolol on B-adrenergic receptors. Journal of clinical medicine; Volume II, April 1998.
2. Bristow M.R, The role of third genartion beta blocking agetns in chronic heart failure. Clinical Cardiology. Volume 21 (suppl1) 1-3-1-13; 1998