Wetenschappelijk verhaal

Farmacokinetische en farmacodynamische variabiliteit als mogelijke oorzaak van verschillende respons bij migraine.

Een redactionele bewerking van het review artikel “Pharmacokinetic and pharmacodynamic variability as possible causes for different drug responses in migraine”, Cephalalgia oktober 2007
Door: P Tfelt-Hansen & L Edvinsson

Samenvatting door  de redactie
Het is bekend dat antimigrainemiddelen ( triptanen) een sterk wisselend effect kunnen hebben op de klachtenverlichting tussen verschillende migrainepatiënten onderling. De een doet het fantastisch op middel A maar niks op middel B en een ander precies andersom. We zien ook dat bij één en dezelfde migrainepatiënt dat het effect van één en dezelfde triptan op de hoofdpijnverlichting kan verschillen per migraineaanval.

In dit artikel worden diverse studies besproken die via allerlei invalshoeken allemaal verband houden  met de oorzaken van de onvoorspelbaarheid van het effect van triptanen op de hoofdpijnklachten bij migraineaanvallen.
Het is een ingewikkelde materie waarbij studies worden aangehaald waar gekeken is naar de wijze waarop en de mate waarin triptanen in het lichaam worden opgenomen en hun werk kunnen doen en naar de wijze waarop de middelen op weefsel niveau effectief zijn, zowel bij migrainepatiënten als bij gezonde vrijwilligers. Deze eigenschappen van geneesmiddelen noemt men de farmacokinetiek en de farmacodynamiek.

De voornaamste oorzaak van de onvoorspelbaarheid zit hem namelijk in de farmacologische eigenschappen van deze middelen. Er is namelijk een grote variatie in de farmacokinetiek en farmacodynamiek van triptanen. Maar ook het feit dat een migraineaanval van zichzelf al invloed kan hebben op het effect omdat b.v. door een trage maagontlediging het geneesmiddel langzamer wordt opgenomen in de bloedbaan en daardoor later en vaak ook minder effect heeft op de klachten.
Opvallend is ook dat uit onderzoek gebleken is dat de onvoorspelbaarheid van sterk vergelijkbare lichaamseigen stoffen net zo sterk varieert, dus is het eigenlijk helemaal niet zo vreemd dat de erop lijkende geneesmiddelen ook niet altijd even voorspelbaar zijn.
De conclusie uit dit artikel is dat er voor één en dezelfde patiënt beslist niet maar één ideale dosering bestaat van zijn favoriete triptan, maar dat je afhankelijk van de soort aanval kan variëren in sterkte van het middel.
Bovendien lijkt het altijd de moeite waard voor elke individuele migrainepatiënt (en dus dokter) om als men niet voldoende reageert op triptan A, te switchen naar middel B. C, D of E totdat je een middel gevonden hebt, waar je wel baat bij hebt.
 Je weet namelijk nooit van te voren of een middel bij iemand aanslaat.

Een korte weergave van het artikel:

Inleiding
Het is algemeen bekend dat migrainepatiënten, net als andere patiënten, verschillend reageren op medicatie als het gaat over effect en bijwerkingen. Vandaar dat de ‘ideale’ dosering varieert van patiënt tot patiënt, maar per patiënt ook weer kan variëren van migraine aanval tot migraine aanval. Deze verscheidenheid is in de meeste gevallen het gevolg van farmacokinetische variabiliteit, farmacodynamische variabiliteit en de verscheidenheid in migraine aanvallen. Farmacokinetische verschillen kunnen variaties tussen de verschillende patiënten veroorzaken vooral bij medicijnen met een laag orale biologische beschikbaarheid zoals sumatriptan (biologische beschikbaarheid hiervan  is 14%, hetgeen betekent dat 14% van de ingenomen werkzame stof beschikbaar komt in de bloedbaan, red).
Maar dat geldt ook in situaties waarbij sprake is van een vertraagde maagontlediging, hetgeen weer vaak voorkomt tijdens migraine aanvallen. In het algemeen wordt farmacokinetische variabiliteit beter onderzocht omdat het gemakkelijker te meten is dan farmacodynamische variabiliteit.

Farmacokinetische variabiliteit bij migraine
In één onderzoek is er een geslachtsafhankelijk verschil gevonden voor de biologische beschikbaarheid. Dit was in een onderzoek met zolmitriptan waar de biologische beschikbaarheid 60% was bij vrouwelijke en 38% bij mannelijke gezonde vrijwilligers. Er was echter een grote onderlinge variabiliteit in kinetische parameters. De Cmax was 16  ± 8 (SD) bij mannen en 25 ± 9 bij vrouwen. In onderzoek waarbij migraine patiënten werden onderzocht op farmacokinetische parameters zowel tijdens als buiten migraine aanvallen varieerden de 2-uurs plasma waarden na orale toediening van 10mg zolmitriptan van 0 tot 15 ng/ml, terwijl de 2-uurs plasma waarden buiten de migraine aanvallen varieerden van 3 tot 27 ng/ml. Bij gezonde vrijwilligers varieerde de Cmax na orale toediening van 200mg sumatriptan van 52 tot 227 ng/ml. Er is dus sprake van een grote onderlinge verscheidenheid in farmacokinetische parameters. Dan is er ook nog de invloed van de migraine aanval door de vertraagde maagontlediging en de daaraan verbonden vertraagde absorptie tijdens aanvallen. Wanneer de triptanen door een injectie zouden worden toegediend dan zou de variabiliteit waarschijnlijk minder groot zijn.

Mogelijke farmacodynamische variabiliteit bij migraine
Al eerder is de variabiliteit onderzocht voor de lichaamseigen receptor agonisten noradrenaline en  5-hydroxytryptamine (5-HT, serotonine).  De variabiliteit van de EC50 voor 5-HT  bedroeg een factor 30 en van noradrenaline een factor 10.
De variabiliteit van het vaatvernauwende effect op menselijke aderen in de hersenen van sumatriptan (Imigran®), rizatriptan(Maxalt® en eletriptan (Relpax® is recent onderzocht. Deze antimigrainemiddelen zijn zogenaamde 5-HT1b/1d receptor agonisten, en worden ook wel triptanen genoemd. Ze lijken sterk op het onderzochte lichaamseigen serotonine.
Bij sumatriptan was er sprake van een variatie in de EC50 van een factor 51, bij rizatriptan bedroeg deze een factor 21 en bij eletriptan een factor 69.
De farmacodynamische variabiliteit van triptanen is derhalve sterk vergelijkbaar met die van lichaamseigen receptor agonisten.
Voor het in-vitro onderzoek (onderzoek in reageerbuisjes, dus niet bij mensen) naar de dosis afhankelijke respons bij lichaamseigen receptor agonisten en triptanen wordt gebruik gemaakt van diverse concentraties met een factor 10.000 tussen de laagste en de hoogste concentratie. Ook bij onderzoek naar het effect in hoofdpijnverlichting van triptanen worden diverse doseringen getoetst. Hoe zit dat met de dosis afhankelijke respons voor het effect van triptanen op de vaten bij mensen?
De best beschreven dosis-respons curve bij mensen, ook al is dit bij een relatief kleine groep patiënten, is die voor onderhuids toegediend naratriptan geweest. Met een 10-voudige verhoging in dosering wordt daar een 29% verhoging in hoofdpijnverlichting van 65% (bij 0,5 mg) tot 94% (bij 5 mg) waargenomen. Hoewel dit allemaal gemiddelde waarden zijn, mag je dan toch concluderen dat ondanks de mogelijke farmacodynamische variabiliteit er een relatie bestaat tussen de dosis van het geneesmiddel en het antimigraine effect.

Mogelijke klinische gevolgen
Naast de variabiliteit die wordt veroorzaakt door de migraine aanval zelf (maagontlediging) zorgen ook de farmacokinetische en farmacodynamische variabiliteit van de medicatie ervoor dat de behoefte van de patiënt aan antimigraine medicijnen onderling sterk verschilt en wisselt tussen de verschillende migraine aanvallen. In theorie zou er waarschijnlijk een tiental verschillende doseringen per geneesmiddel beschikbaar moeten zijn, maar in de praktijk zal een viertal verschillende doseringen waarschijnlijk voldoende zijn om aan de behoefte van de meeste patiënten te voldoen. Dit geeft aan dat het veranderen van doseringen bij patiënten beslist de moeite waard is.
Daarnaast is ook de conclusie dat het switchen van een triptan met onvoldoende effect naar een ander soort ook individuele patiënten kan baten. 

Conclusie van de redactie
Wat we mogen concluderen naar aanleiding van dit artikel is dat het heeft aangetoond dat er voor één en dezelfde patiënt beslist niet maar één ideale dosering bestaat van zijn favoriete triptan, maar dat je afhankelijk van de soort aanval de dosis kan variëren.
Bovendien lijkt het altijd de moeite waard voor elke individuele migrainepatiënt (en dus ook voor de behandelend arts) om als men niet naar tevredenheid reageert op een bepaald merk triptan, dat dit  niet wilt zeggen dat je helemaal niet reageert op triptanen in het algemeen.
Door de specifieke farmacologische eigenschappen van het betreffende middel kan het toevallig niet aanslaan bij die patiënt. Daarom is het advies om altijd de andere beschikbare middelen te proberen tot je een triptan gevonden hebt waar je wel baat bij hebt.
Daar kan elk individu in theorie baat bij hebben. Je weet namelijk nooit van te voren of een middel bij iemand aanslaat